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DNAエンコードライブラリースクリーニングはPROTAC開発の最初の一歩になりえます

最近の研究では、DNAエンコードライブラリー（DEL）スクリーニングとDELopenキットを用いて同定された標的リガンドを用いた、免疫チェックポイントタンパク質LAG-3の分解のためのPROTAC分子の設計と検証が報告されている。LAG-3結合低分子を用いて開発された様々なリンカー長を有するCRL4CRBNベースのPROTACについて、ウエスタンブロット解析により、Raji-LAG3細胞においてLAG-3 PROTAC-1およびLAG-3 PROTAC-3が用量依存的に強力なLAG-3分解能を示すことが確認され、DC50値はそれぞれ0.27μMおよび0.42μMであった。LAG-3 PROTAC-1の分子ドッキングおよびダイナミクスシミュレーションにより、PROTACを介した三量体複合体形成の構造的知見が得られた。本研究はLAG-3の化学的分解に関する初の概念実証を確立し、革新的な免疫療法戦略の可能性を開拓した。
これらの知見は、ワイル・コーネル医科大学のムスタファ・ガブル博士研究チームにより、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌掲載論文「免疫チェックポイントLAG-3を標的とした分解のためのファースト・イン・クラスPROTACの設計と検証」で報告された。

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